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疾病de novo突变研究方案

研究目的:

极端罕见疾病或精神类疾病家系样本进行,通量测序,检测de novo突变,解析de novo突变在疾病发生过程中的作用。

 

技术路线:

研究方案:

基于trios或quads家系的全基因组重测序(>50X)或外显子测序(>30X), 寻找散发性的极端罕见疾病或精神类疾病de novo突变基因。

 

方案特色:

本方案最大的特色在于de novo突变检测时信息分析方法的改进与升级,以往的de novo突变检测大多采用传统过滤法,本方案de novo SNVs检测采用了改进过滤法以及基于机器学习的方法forestDNM联合分析,de novo Indels检测采用了改进过滤法。信息分析方法的升级,可以获得传统过滤法未能找到的de novo突变且验证率更高(表1)

 

表1 de novo突变检测信息分析方法比较

传统过滤法

改进过滤法

foresthNM *3

人为设立过滤阈值

人为设立过滤阈值(更严格)

数据驱动

偏向性大

偏向性较小

降低偏向性

假阳性高

假阳性较高

假阳性低

技术验证率低(~20%)

技术验证率较低(~80%)

技术验证率高(~90%)

注:*3ForestDNM基于数据驱动,能降低偏向性,促进de novo突变分析流程优化,其主要目的是将真正的de novo突变与由于测序、比对或突变calling错误引起的假阳性de novo突变区分开,能有效降低候选de novo SNVs的假阳性,提高技术验证率。

 

 

 

经典案例:

Whole-Genome Sequencing in Autism Identifies Hot Spots for De Novo Germline Mutation.

影响因子:35

案例描述:

 

研究目的
在家系群体中鉴定自闭症分子机制。
研究方法

材料:10个 quads 家系(合计40个样本)。

方法:全基因组重测序(40X),数据分析引入基于机器学习的新方法即forestDNM进行de novo 突变检测。

研究结果
检测结果共发现668个潜在de novo胚系突变,验证率达87%,假阳性率约6%,假阴性率约9%,可见forestDNM的高准确性与高验证率。

 

 

(工作日:8:30-17:30)